Implication de la voie IL-17 / IL-22 dans la susceptibilité aux infections associée à la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Résumé : La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes dont le facteur de risque principal est l’exposition chronique à la fumée de cigarette. L’histoire de la maladie est fréquemment associée à une colonisation bactérienne des voies aériennes et ponctuée d’épisodes aigus d’exacerbation de la maladie associés à une morbi-mortalité importante. Ces exacerbations sont principalement d’origine infectieuses et plus particulièrement, associées à une bactérie dans 50 % des cas, majoritairement Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae et Moraxella catarrhalis. Le contrôle de ces infections bactériennes implique en particulier une réponse immunitaire de type Th17 efficace. Cette immunité Th17 médiée principalement par les cytokines IL-17A et IL-22 est impliquée dans la physiopathologie de la BPCO mais n’a été que peu étudiée dans le contexte des exacerbations. Notre hypothèse est que la réponse Th17 aux pathogènes est altérée dans la BPCO, mécanisme qui serait impliqué dans la susceptibilité aux infections respiratoires observée chez les patients.Différentes approches ont été utilisées pour tester cette hypothèse. Tout d’abord, une approche ex vivo, à partir de cellules mononucléées circulantes (PBMC) de patients atteints de BPCO comparées à celles issues de sujets sains non fumeurs et de sujets fumeurs sans obstruction bronchique, montrant un défaut de production par les PBMC des cytokines IL-17A et IL-22 mais également des cytokines IL-6 et IL-23 produites par les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) et impliquées dans l’activation de cette immunité Th17, en réponse à une activation par S. pneumoniae. Ensuite, une approche in vitro, avec un modèle de cellules dendritiques dérivées de monocytes (MDDC) exposées à la fumée de cigarette. Ces MDDC présentaient un défaut de maturation, de production de cytokines pro-Th17 et de leur capacité à activer une réponse Th17 lymphocytaire en réponse à S. pneumoniae. Enfin, une approche in vivo, utilisant un modèle murin de souris exposées de façon chronique à la fumée de cigarette confirmant ces résultats avec un défaut de réponse IL-17A et IL-22 mais également de production des cytokines pro-Th17 IL-1β et IL-23 par les CPA en réponse à S. pneumoniae. Dans ce modèle, l’apport d’IL-22 permettait d’améliorer la clairance bactérienne et de réduire les lésions pulmonaires, suggérant des possibilités thérapeutiques pour améliorer la prise en charge de ces exacerbations infectieuses.Ces trois approches permettent d’apporter des arguments forts en faveur d’un défaut de réponse Th17 au cours des exacerbations bactériennes de la BPCO, hypothèse confortée par d’autres travaux de notre équipe montrant dans le modèle murin d’exposition chronique à la fumée de cigarette la présence d’un défaut de production d’IL-22 dans la réponse à Haemophilus influenzae. Ces travaux qui doivent maintenant être d’une part, confirmés par une étude clinique incluant des patients atteints de BPCO en exacerbation, et d’autre part, complétés pour préciser l’impact sur les cellules lymphoïdes innées productrices de ces cytokines et sur la réponse de l’épithélium bronchique à l’infection, ouvrent la voies à des perspectives thérapeutiques dans la prise en charge de ces exacerbations bactériennes.
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Thèse
Médecine humaine et pathologie. Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2016. Français. 〈NNT : 2016LIL2S020〉
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Soumis le : mardi 9 octobre 2018 - 11:35:50
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Olivier Le Rouzic. Implication de la voie IL-17 / IL-22 dans la susceptibilité aux infections associée à la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO). Médecine humaine et pathologie. Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2016. Français. 〈NNT : 2016LIL2S020〉. 〈tel-01891091〉

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